细胞免疫新疗法治疗B细胞恶性肿瘤

来源：丁香园

这篇文章是大名鼎鼎的Steven Rosenberg作品，他是美国马里兰州贝塞斯达美国国立癌症研究院的肿瘤外科专家，数十年来一直都在研究细胞疗法。早在2010年，Rosenberg课题组就已经开始用细胞免疫疗法治疗癌症，当时他们构建了抗CD19分子的嵌合抗原受体（chimeric antigenreceptor）细胞（简称CAR细胞），采用的是CD28分子，结果有一名淋巴瘤（lymphoma）患者接受治疗之后，病情得到了长期的部分缓解。

Steven Rosenberg

但真正使公众认识这种新疗法的是Carl June，他在费城利用 4-1BB CAR 细胞针对 3 例白血病患者开展的临床试验取得了巨大的反响，轰动了整个肿瘤研究领域。Rosenberg 和 June 也是一对冤家，他俩曾经在《新英格兰医学杂志》上就 Rosenberg 的 CAR 疗法是否成功这个问题展开过激烈的争论。

Carl June

Rosenberg曾经在June的文章刊登之前1年发表过一篇文章，介绍了他们用CAR疗法取得的抗癌治疗效果，但是June认为当时不是因为人工T细胞发挥了作用，而是患者在之前接受的化疗为后来的T细胞奠定了基础。看过那场辩论的人知道，那简直就是一次针尖对麦芒式的争论。

细胞疗法（cell therapy）是一种提取患者自身T细胞，然后在实验室里对细胞进行遗传学改造（genetically engineered），再将改造过的细胞回输到患者体内，让细胞在人体内增殖，找到肿瘤细胞，并且杀灭肿瘤细胞。

在该研究中，Rosenberg等人评价了利用自身抗CD19 CAR T细胞治疗晚期B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。研究共纳入15例B细胞恶性肿瘤患者，其中9例为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2例为惰性淋巴瘤，4例为慢性淋巴细胞白血病（CLL）。接受免疫治疗前，患者都接受了环磷酰胺+氟达拉滨方案的化疗。

研究结果非常鼓舞人心，15例患者中8例完全缓解，4例部分缓解，1例淋巴瘤稳定，其中2例未能评价疗效。研究中患者的急性毒性反应包括：发热、低血压、精神错乱和一些其他神经毒性反应，但这些毒性反应在细胞输注3个星期后都消失了。其中1例患者在细胞输注后16天因不明原因死亡。

这应该细胞免疫疗法首次治疗DLBCL成功的报道，该研究证实了运用CART细胞治疗难治性B细胞恶性肿瘤具有很好的可行性和有效性。 其实在此之前，关于细胞免疫疗法治疗癌症也有报道，June就用细胞免疫疗法治疗了一名白血病晚期患儿。

Emily Whitehead的父母来找June时都是抱着死马当活马医的态度，治疗过程中Whitehead的体内发生了超强的免疫反应，结果Whitehead在费城儿童医院的加护病房里躺了两个星期，医生们想尽了各种办法来挽救她的生命。

医生们已经束手无策了，只能期盼奇迹的发生。就在医生们聚精会神的分析小Emily的检查结果时他们发现，Emily体内大量的T细胞分泌了超量的白介素6（interleukin-6），原来这才是令Emily限于危险境地的原因。于是医生们赶紧给她用了一种用于治疗关节炎（arthritis）的药物，这是一种白介素6抑制剂，最后小Emily获救了，她也成了整个医院的经典病例。

现在，Emily的病情已经缓解了2年多了，她的头发也长出来了，都可以扎马尾辫了。Grupp发现Emily有一个基因发生了突变，所以她非常容易出现超敏反应，这也解释了她当初为什么接受T细胞治疗之后的反应会那么大。

 emilywhitehead.com是Emily Whitehead的个人网站，主要记录了她个人的生活。

Emily Whitehead

细胞免疫疗法在给人们带来希望的同时，还有许多问题需要解决。例如，每一个批次的细胞产品都不一样，而且在整个操作过程中，每一个步骤都可能因为人工操作出现问题，这就导致细胞产品量产存在一定问题；费用昂贵也是一个问题，虽然CAR疗法的费用有了大幅度降低，但目前还是需要2万至4万美元，这还只是构建T细胞的费用，不包括细胞注射之后的支持治疗的费用。此外，细胞疗法的安全性还没有经过大规模临床试验的考验。

原文链接：

 http://jco.ascopubs.org/content/early/2014/08/25/JCO.2014.56.2025